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1、膠原蛋白

一個(gè)完整的I型膠原蛋白長300納米，直徑1.5納米，是由三根肽鏈“纏繞”成三螺旋結(jié)構(gòu)而組成。而每根肽鏈又都是由超過1000個(gè)氨基酸首尾相連構(gòu)成，所以一個(gè)“全長的、完整的”膠原蛋白的分子量超過30萬道爾頓，肯定是沒法“透皮”的，這是常識(shí)。

正因?yàn)闆]法直接透皮，所以這樣完整的膠原蛋白一般應(yīng)用在醫(yī)美注射領(lǐng)域，而其生產(chǎn)方式大多是從豬、?；蚝Ｑ篝~類的動(dòng)物組織中提取的。

所以在本文中，我們用“膠原蛋白”這個(gè)詞代表完整的三螺旋大分子，其應(yīng)用場(chǎng)景在醫(yī)美。

2、重組

本文重點(diǎn)討論的加入到化妝品中的膠原蛋白相關(guān)原料，其實(shí)都是“重組膠原蛋白”。

其“重組”一詞對(duì)標(biāo)的是“提取”，“重組”表明其來源是用生物發(fā)酵的方法合成。

3、肽

我們一般把小于50個(gè)氨基酸的肽鏈稱為肽(以20個(gè)氨基酸為界，還可以細(xì)分為寡肽和多肽)，而大于50個(gè)氨基酸的肽鏈稱為蛋白。

目前市面上能批量購買到的作為化妝品原料的重組膠原蛋白，并不是全長的三螺旋的完整結(jié)構(gòu)蛋白，而是從其中一條肽鏈中選擇具有生物活性的某一片段‘重組”合成的。其中很多片段的氨基酸序列并不長，所以我們可以理解為都是“肽”。

4、膠原蛋白肽

一般意義上的“膠原蛋白肽”有兩種：

1）比如深海魚膠原這種大膠原的水解產(chǎn)物，由各種片段組成，問題就在于這些片段是隨機(jī)的，里面未必有明確的功能片段。

2）本文討論的正式意義上的膠原蛋白肽，是膠原蛋白中經(jīng)研究確定的活性中心片段，是把這個(gè)片段用重組的方式生產(chǎn)出來，功能明確，其性能如功效、穩(wěn)定性等都可以參照多肽。

目前膠原蛋白制造企業(yè)往往會(huì)把多個(gè)膠原蛋白肽進(jìn)行組合，或者對(duì)某個(gè)肽進(jìn)行多次復(fù)制連接在一起，所以成品多為大于50個(gè)氨基酸的“重組膠原蛋白”。如巨子生物的C5HR和C5HA，既包含I型，也包含III型；既包含重組膠原蛋白，也包含重組膠原蛋白肽；接下來隨著技術(shù)迭代，還會(huì)不斷優(yōu)化。

理論上，將來人類肯定能在綠色生物工廠中大規(guī)模合成與人體中存在三螺旋、數(shù)十萬分子量的完全一致的、嚴(yán)格意義上的“重組人膠原蛋白”。

但目前，能作為商用原料添加進(jìn)化妝品的，都是重組的、膠原蛋白片段(或片段的組合)，所以在本文中，“重組膠原蛋白”與“膠原蛋白肽”代表同一事物，可相互取代。

考慮到中國的命名規(guī)范中，對(duì)合成的“全長”、“片段”甚至“片段的組合”都統(tǒng)稱為“重組人源化膠原蛋白”，我們這樣互指應(yīng)該還算科學(xué)。

對(duì)了，如果還沒有搞明白以上這幾個(gè)名詞關(guān)系的，還可以參考這個(gè)短視頻，可以幫助你理解。

如果你完全搞明白了上述概念，對(duì)膠原蛋白的理解已經(jīng)超越90%的化妝品從業(yè)人士了。

在行文中，在統(tǒng)稱“含有重組膠原蛋白原料”的語義時(shí)，偶爾也會(huì)直接用“膠原蛋白”來簡(jiǎn)化敘述。

另外，膠原蛋白的分型是用羅馬數(shù)字I、II、III、IV…，本文部分行文為了方便行業(yè)人士閱讀偶爾會(huì)用阿拉伯?dāng)?shù)字1、2、3、4來取代，特此聲明。

膠原到底能不能透皮？

作為在膠原蛋白領(lǐng)域被誤解最深的“難題”，提到透皮，專家們都有一肚子話要講。

夏慶友教授是國家級(jí)重要人才，西部(重慶)科學(xué)城種質(zhì)創(chuàng)制大科學(xué)中心首席科學(xué)家，西南大學(xué)生物學(xué)研究中心主任，全國五一勞動(dòng)獎(jiǎng)?wù)隆易匀豢茖W(xué)二等獎(jiǎng)獲得者，他的論文兩次發(fā)表在全球頂級(jí)期刊《Science》上。

他認(rèn)為，“透皮”是個(gè)模糊的概念，對(duì)于涂抹在表皮上的重組膠原蛋白，不需要“橫穿”整個(gè)真皮到達(dá)毛細(xì)血管或脂肪層，也不需要“透過細(xì)胞膜”進(jìn)入人體細(xì)胞，這里“透皮”的真正含義是“到達(dá)真皮層”或“到達(dá)靶細(xì)胞所在位置”。再具體地講，就是能不能進(jìn)入到細(xì)胞外基質(zhì)。(本文后續(xù)關(guān)于透皮的討論也延續(xù)這個(gè)概念。)

膠原蛋白本身是從細(xì)胞里面合成，然后分泌到細(xì)胞外。膠原蛋白就在細(xì)胞外部起作用的，屬于細(xì)胞外基質(zhì)的骨架。細(xì)胞要活得舒服，膠原蛋白就是細(xì)胞的床和沙發(fā)。

1、與透皮有關(guān)的主要因素

夏慶友教授從學(xué)術(shù)角度出發(fā)，介紹了“透皮”相關(guān)的幾個(gè)主要因素：

2、透皮與物質(zhì)的特性關(guān)系更大

西北大學(xué)生物醫(yī)藥研究院(化工學(xué)院)副教授段志廣舉例說，我們切完辣椒，會(huì)發(fā)現(xiàn)手指發(fā)熱發(fā)疼，這就是里面的辣椒堿、辣椒素滲透進(jìn)皮膚里邊，接觸到神經(jīng)血管，這就是我們平時(shí)所說的“透皮”。

不同種類物質(zhì)的透皮吸收跟分子量有一定關(guān)系，但關(guān)系不大。更多的是跟物質(zhì)的特性有關(guān)系。比如水的分子量只有 18，但是它很難透皮吸收，不然游完泳人都腫漲了。

比如空氣中含有有二氧化碳、氮?dú)獾葰怏w，分子量也不大，它們除了通過呼吸道進(jìn)入之外，也幾乎不能透皮吸收，不會(huì)跑到皮膚里邊。因?yàn)樗鼈冇凶约旱慕Y(jié)構(gòu)，自己的特性。

再比如一段蛋白，到底是由什么氨基酸組成的，是親水的還是疏水的？親水和疏水就是一種特性，這個(gè)不同透皮效果就不一樣。

之前有學(xué)說認(rèn)為500道爾頓是一個(gè)杠杠，我們所接觸的若干種重組膠原蛋白中，初步研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)5000道爾頓是一個(gè)坎，但這也不絕對(duì)。有些小于 5000 的，如果氨基酸構(gòu)成很特殊，也有可能透不過或者是不容易透過。通過文獻(xiàn)檢索還發(fā)現(xiàn)，有分子量達(dá)到 55000道爾頓的重組膠原蛋白，依然能夠?qū)崿F(xiàn)一定程度的透皮吸收。這就特別有意思。

再比如一段蛋白，到底是由什么氨基酸組成的，是親水的還是疏水的？親水和疏水就是一種特性，這個(gè)不同透皮效果就不一樣。

3、透皮還與很多情況密切相關(guān)

除此之外，段志廣也認(rèn)為透皮還跟皮膚狀態(tài)很有關(guān)系，健康皮膚、亞健康的、受損皮膚是不一樣的。

當(dāng)重組膠原蛋白加到化妝品中，是在一個(gè)配方體系里，可以是精華液、乳、霜、噴霧，配方工程師就可以根據(jù)蛋白的特性組合一些透皮吸收促進(jìn)劑，就可以把皮膚的細(xì)胞間隙打開一部分，同時(shí)促進(jìn)毛囊和汗腺皮膚附屬器官的吸收。

還可以用超分子技術(shù)，用一個(gè)容易透皮吸收的小分子和膠原蛋白的形成一個(gè)非共價(jià)鍵結(jié)合的結(jié)構(gòu)。這相當(dāng)于來了一個(gè)牽引車一樣，把不易透皮的成分拉進(jìn)皮膚里面，這也是一種形式。我們還聽說有研究機(jī)構(gòu)把特殊的信號(hào)肽加到護(hù)膚品配方體系里，也可以引導(dǎo)重組膠原蛋白進(jìn)入皮膚里面。

所以，從物質(zhì)本身的性質(zhì)、分子量、分子特性，到配方體系、促進(jìn)劑，甚至利用信號(hào)肽等，透皮是一個(gè)極其復(fù)雜的問題。不能一概而論。

4、皮膚是很智能的

同濟(jì)大學(xué)皮膚學(xué)博士、《藥妝品》等著作譯者冰寒補(bǔ)充說，國內(nèi)外學(xué)者發(fā)表過多篇膠原蛋白透皮實(shí)驗(yàn)的論文，比如有一篇魚來源膠原蛋白的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)大概有8%的膠原在皮膚上是可以被皮膚吸收的，滲透入皮膚的中絕大部分膠原蛋白分子量是3500-13500道爾頓，超過一萬多個(gè)道爾頓的分子量已經(jīng)比較大了。

冰寒談到他十年前閱讀一些文獻(xiàn)后產(chǎn)生的猜測(cè)，就是皮膚可能某種程度上可能有“智能性”，對(duì)它有利的東西，可能會(huì)主動(dòng)去吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)。皮膚吸收能力還受皮膚本身的狀態(tài)影響，在皮膚屏障功能不好、受損的情況下，很大物質(zhì)、很大分子量的東西都有可能被吸收。

5、醫(yī)美和化妝品是不同的應(yīng)用場(chǎng)景

陳家悅在北大獲得生物博士學(xué)位，以第一作者身份在頂級(jí)期刊《Cell》上發(fā)表過重要論文，其研究成果納入高中生物必修課程；他同時(shí)是“重組XVII型膠原蛋白及其表達(dá)體系”等9項(xiàng)發(fā)明專利的發(fā)明人。他告訴聚美麗，膠原蛋白和透皮問題應(yīng)該分不同的應(yīng)用場(chǎng)景來看待，比如說在醫(yī)美或醫(yī)療領(lǐng)域往往采用注射。像之前動(dòng)物提取膠原接近固體，這類膠原需要在極端條件下溶解再注射，可以起到結(jié)構(gòu)支撐作用，這種情況下透皮就不是一個(gè)問題。

而化妝品場(chǎng)景中，則要做出分子量小的膠原蛋白片段，這就跟多肽一樣了，透皮方面也可以從勝肽的角度去看它。

巢歸研究院創(chuàng)始人劉學(xué)東博士介紹說，膠原蛋白是各種組織內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的主要結(jié)構(gòu)成分，有助于維持組織的機(jī)械穩(wěn)定性、形狀。膠原蛋白的經(jīng)皮吸收，除了大家熟悉的通路，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)還可以經(jīng)毛囊和汗腺吸收。涂抹的膠原蛋白不僅觀察到真皮層的膠原增多，還觀察到了膠原的融合。

那如何科學(xué)地測(cè)定呢？

6、關(guān)于透皮測(cè)定的更好方法

近兩年膠原蛋白廠商為了證明自身產(chǎn)品能夠透皮，也推出了不少關(guān)于透皮吸引測(cè)定方法甚至標(biāo)準(zhǔn)。

有一些企業(yè)就采用熒光標(biāo)記法，這也引起了一些質(zhì)疑，有KOL提出部分熒光物質(zhì)本身就存在透皮現(xiàn)象，而且打了標(biāo)記的重組膠原蛋白片段可能被降解成更短的碎片，但熒光標(biāo)記仍然附著在其中某碎片上，熒光標(biāo)記法測(cè)出來的只是碎片，不夠嚴(yán)謹(jǐn)。

陳家悅認(rèn)為熒光標(biāo)記法用來測(cè)試膠原蛋白的透皮確實(shí)不太合適，測(cè)出來的確實(shí)有可能只是碎片帶的熒光，不代表完整的膠原進(jìn)去了。這種方法無法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)膠原的透皮性，而且熒光標(biāo)記法一般用的都是人工皮膚，3D皮膚，或者豬皮、牛皮、離體皮膚，跟人在體皮膚的通透性完全不一樣，相當(dāng)于不是一個(gè)活的皮膚，通透性本身都會(huì)增強(qiáng)，測(cè)出來的透皮不是那么的可靠。這也是為什么行業(yè)里需要一個(gè)更科學(xué)的膠原蛋白的透皮測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)的原因。陳家悅認(rèn)為可以利用拉曼光譜來做人體的透皮，這是基于人體的，結(jié)果的遷移性更強(qiáng)。

美神聯(lián)合創(chuàng)始人龐志強(qiáng)試過用光聲去驗(yàn)證，光的穿透性很差，但是超聲的穿透性很好，光的分辨率很高，超聲分辨率很差。光聲成像就是兩者結(jié)合，激光打進(jìn)去引起組織的振動(dòng)，從而可以同時(shí)得到光信號(hào)和超聲信號(hào)，這樣既克服了超聲的分辨率低，又克服了光本身的深度不足的問題。所以光聲成像被譽(yù)為分子影像界皇冠上的那顆明珠。

當(dāng)我們意識(shí)到可以用光聲成像來解決觀察膠原蛋白在人體活體滲透時(shí)實(shí)時(shí)成像問題時(shí)，我們就完成了世界上首例的大分子膠原蛋白人體活體滲透實(shí)驗(yàn)。其實(shí)不僅僅是膠原蛋白，其實(shí)很多護(hù)膚品或者醫(yī)美的核心原材料，在解決滲透性的問題時(shí)，都可以采用光聲成像這個(gè)技術(shù)。

所以，廠家只要用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒ㄈy(cè)定，公開這些方法和數(shù)據(jù)，應(yīng)該能慢慢平息這方面的質(zhì)疑。

醫(yī)美教授不看好膠原蛋白？

事實(shí)上，除了透皮問題，還有不少對(duì)膠原蛋白質(zhì)疑的聲音，集中來自醫(yī)美領(lǐng)域。

近期，上海等幾家知名的皮膚科醫(yī)院的幾位醫(yī)美教授都反映，三五年前注射了膠原蛋白的用戶，現(xiàn)在接連出現(xiàn)問題回來就診，主要問題是饅化，就是面部軟組織發(fā)生異化型腫脹問題。

事實(shí)上，之前打了玻尿酸、生長因子、膠原蛋白、童顏針等填充過量的求美者，都有導(dǎo)致饅化臉的情況發(fā)生，所以醫(yī)美專家連帶著對(duì)這幾類的注射填充類的項(xiàng)目都產(chǎn)生了質(zhì)疑。

1、注射填充的材料給人體很大負(fù)擔(dān)

某副教授在獲得結(jié)構(gòu)生物學(xué)博士學(xué)位后，現(xiàn)任某985大學(xué)副教授，主要研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)，熟悉蛋白如何從表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)、純化，以及后續(xù)的功能實(shí)現(xiàn)等。近年還負(fù)責(zé)做了一些包括膠原蛋白在內(nèi)的皮膚修護(hù)類的蛋白設(shè)計(jì)、蛋白結(jié)構(gòu)方面的工作。

某副教授認(rèn)為人體內(nèi)原有的膠原蛋白在起到支撐、填充作用時(shí)，一定是要有支點(diǎn)的，要按一定的規(guī)則去排列。但醫(yī)美注射進(jìn)去的膠原蛋白填充劑，現(xiàn)在還沒有一種技術(shù)讓填充劑呈現(xiàn)和人體一樣的規(guī)則排列，是雜亂的，這就導(dǎo)致會(huì)在體內(nèi)堆積成一大坨。這個(gè)時(shí)候人體細(xì)胞怎么去識(shí)別呢？怎么去穩(wěn)定它呢？能不能為皮膚真正所用？都要打一個(gè)問號(hào)。

這一坨雜亂無章的膠原，人體蛋白酶要慢慢的把它啃下來，是一種負(fù)擔(dān)，會(huì)因?yàn)椴缓么x而產(chǎn)生類似于局部劑量過高的后遺癥。而且因?yàn)椴蝗菀捉到?，降解到一半兒時(shí)，還會(huì)出現(xiàn)填充劑發(fā)生奇形怪狀甚至移位的表現(xiàn)。

某副教授覺得補(bǔ)膠原蛋白不像補(bǔ)玻尿酸那么簡(jiǎn)單，絕對(duì)不僅僅只是放在那兒把皮膚空間撐起來、占地方的功能，膠原蛋白一定是要和細(xì)胞基底有聯(lián)系的，不然的話注射別的不容易代謝的填充物就好了。如果真要用膠原蛋白做填充，本質(zhì)上是說缺哪兒打哪兒，而且肯定是要以一種接近皮膚需要、皮膚固定組成的那種方式填充。所以不僅僅是做到組成相似、類型相似，而是做到形似神也得似，才能被我們的皮膚所接受。

注射填充的材料沒有經(jīng)過皮膚屏障的天然過濾，外部生產(chǎn)的東西直接進(jìn)入到細(xì)胞、組織的內(nèi)環(huán)境中，直接接觸上，反而容易引起炎癥。但如果抹在皮膚上，經(jīng)過皮膚屏障過濾，有的東西被拒之門外，就不容易出事了。

2、更應(yīng)關(guān)注促進(jìn)自身機(jī)體增加膠原的能力

夏慶友教授認(rèn)為醫(yī)生講求臨床實(shí)證，底層邏輯和學(xué)術(shù)界一樣，都會(huì)比較嚴(yán)謹(jǐn)，應(yīng)該是經(jīng)過長期觀察發(fā)現(xiàn)注射動(dòng)物來源的膠原蛋白可能當(dāng)時(shí)有點(diǎn)效果，但是后面可能起了副作用。

醫(yī)美出現(xiàn)這些問題，首先要注意適應(yīng)癥的問題，有些人是需要注射，而有些涂抹就夠了。醫(yī)生講求分人群，如果皮膚長期亞健康而且有一部分受損了，膠原蛋白產(chǎn)生的活力不夠，緊急情況下是可以注射。而不能來個(gè)年輕人，不分青紅皂白就打玻尿酸、打膠原蛋白。

但從學(xué)術(shù)的角度看，需要調(diào)查目前是否有相關(guān)研究，關(guān)于大量膠原蛋白注射劑到真皮層以后，細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白的能力是否會(huì)弱化？細(xì)胞識(shí)別機(jī)體這方面需求降低了，是否會(huì)帶來不好預(yù)判的影響？所以長期大量注射，特別是年輕人，可能會(huì)有問題。僅僅為了讓皮膚更飽滿水彈，就長期采用注射的話，就要忍受膠原蛋白的副作用。

夏慶友教授認(rèn)為，授人以魚不如授人以漁，應(yīng)該關(guān)注如何去促進(jìn)自身機(jī)體增加膠原的能力。就像如果有個(gè)親戚家里窮，你是給他幾萬塊錢，還是從長遠(yuǎn)的角度幫他提高他的教育水平是一樣的道理。衰老課題作為新熱點(diǎn)新方向，應(yīng)該更關(guān)注人體膠原蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)，比如促進(jìn)膠原蛋白基因表達(dá)和蛋白合成，當(dāng)然這需要結(jié)合前面提到的衰老機(jī)制。通過某些關(guān)鍵靶點(diǎn)，補(bǔ)充衰老對(duì)膠原蛋白損失造成的影響，把促進(jìn)膠原蛋白產(chǎn)生的顯著性做出來，那么外源基質(zhì)就健康飽滿了，研究這個(gè)的意義會(huì)更大。

3、醫(yī)美注射理應(yīng)有更高的標(biāo)準(zhǔn)

另一位在醫(yī)美領(lǐng)域的博士提出了自己的看法，她認(rèn)為注射和涂抹完全是兩件事，要區(qū)分來看。注射的話肯定是更高標(biāo)準(zhǔn)，更嚴(yán)要求，并且要選擇結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定的材料才行，比如近些年較流行的一些高分子材料。

她認(rèn)為也是因?yàn)椴糠制つw科的醫(yī)美注射行業(yè)未發(fā)展成熟，因此也踩了一些雷。像之前流行過一陣打生長因子，后面就發(fā)現(xiàn)好多副作用，會(huì)有控制不住的風(fēng)險(xiǎn)。是否動(dòng)物來源的膠原蛋白品控方面有問題，材料來源和純度是否穩(wěn)定，批次之間的質(zhì)量是否穩(wěn)定，這些和醫(yī)生們所體會(huì)到的副作用也都有相關(guān)性。所以現(xiàn)在醫(yī)美醫(yī)生們就變得越來越謹(jǐn)慎。

而重組人源化膠原蛋白，可以做到批次穩(wěn)定，亦或者可以與一些高分子材料做聯(lián)合研發(fā)。因此在醫(yī)美場(chǎng)景下應(yīng)用的話，則需要當(dāng)做一個(gè)新的產(chǎn)品來進(jìn)行評(píng)估和考察，應(yīng)該與動(dòng)物來源的膠原蛋白區(qū)分對(duì)待。

4、要分別為不同場(chǎng)景設(shè)計(jì)不同的膠原蛋白

段志廣介紹說，醫(yī)療器械一般要求發(fā)揮材料的物理作用，膠原蛋白用來做注射填充，用在整形美容領(lǐng)域，其具有的三螺旋結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定更抗降解的特性，對(duì)于皺紋填充可能更持久一些，就比較適合。而且未來比如做人工骨、人工軟骨、組織工程支架，也更穩(wěn)定，更抗降解，也是它的一些優(yōu)勢(shì)。

但如果重組膠原蛋白作為原料添加在護(hù)膚品中，則希望發(fā)揮的是它的生物活性，比如促進(jìn)細(xì)胞增殖，促進(jìn)自身膠原的分泌。這就是我們?yōu)槭裁匆O(shè)計(jì)出那么多不同的重組膠原蛋白的原因。

要做一些穩(wěn)定的、分子量大的用在醫(yī)療器械里面；要做一些分子量偏小的、容易透皮吸收的用在護(hù)膚品里面。因?yàn)椴煌瑘?chǎng)景有不同的要求，其實(shí)核心還是透與不透。

不透皮的話，就跟皮膚里面真皮層的成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞隔著角質(zhì)層，所以不發(fā)揮生物學(xué)作用，那么它就是醫(yī)療器械，它就穩(wěn)定。而用在護(hù)膚品里的小分子，透進(jìn)去之后它就可以跟細(xì)胞發(fā)生相互作用、識(shí)別。不管是作為營養(yǎng)物質(zhì)也好，還是作為細(xì)胞增殖或生長分化的通路也好，給一些信號(hào)也好，需要透過才能發(fā)揮生物學(xué)功能。這是兩者的區(qū)別。

看到這里，你應(yīng)該也能得到結(jié)論，再啰嗦總結(jié)一下就是：用在醫(yī)美、醫(yī)療器械方向的膠原蛋白，一般是需要全長的三螺旋，或者全長的單鏈、非全長的三螺旋，這些本身都被設(shè)計(jì)成不能透皮、不容易降解的穩(wěn)定的大分子，為的是起到其物理支撐作用。

而另一方面，又需要設(shè)計(jì)另外一類重組膠原蛋白的化妝品原料，這一類重點(diǎn)不在三螺旋，而在于起到生物學(xué)功能，能通過涂抹方式透皮生效的功效成分。在這一場(chǎng)景中，重組膠原蛋白可以參照多肽來看待。

同樣的，早期提取類的膠原蛋白在醫(yī)美注射場(chǎng)景的表現(xiàn)，與重組膠原蛋白肽在化妝品領(lǐng)域的作用，其實(shí)是兩個(gè)相互獨(dú)立的場(chǎng)景邏輯、產(chǎn)品邏輯。

討論進(jìn)行到這里，讓我們重新回到對(duì)命名的質(zhì)疑和分歧，更方便后文的深入研討。

對(duì)“命名指導(dǎo)原則”的意見

我們從來沒有看到過玻尿酸還搞分類命名，因?yàn)闆]有必要，它相對(duì)比較簡(jiǎn)單，就是一條鏈單糖重復(fù)重復(fù)……膠原就不一樣了，涉及到單鏈、片段，還有可能是三螺旋，三螺旋還有可能是片段，然后還可能發(fā)生修飾，就極其復(fù)雜，所以專門需要給它一個(gè)命名指導(dǎo)原則，段志廣分析道。

1、“重組人源化”的前世今生

但正如前文所述，現(xiàn)在我們把混淆“膠原蛋白”與“重組膠原蛋白肽”的鍋都甩給了主管部門及其發(fā)布的指導(dǎo)原則。但在采訪中，我們意識(shí)到，這個(gè)指導(dǎo)意見的出臺(tái)，有其歷史背景，在當(dāng)時(shí)也有進(jìn)步意義。

一位熟悉命名指導(dǎo)原則制定過程的專家向聚美麗介紹了該原則出臺(tái)前的一系列歷史背景。

首先是“重組人源化”這個(gè)詞是從哪里來的？當(dāng)時(shí)世衛(wèi)組織下屬有一個(gè)命名委員會(huì)，該委員會(huì)針對(duì)“重組人源化抗體”先后在2009年、2011年、2014年、2017年召開了四次會(huì)議，對(duì)重組人源化抗體進(jìn)行了四次的命名討論。當(dāng)時(shí)做抗體還都是用動(dòng)物來源的技術(shù)路徑，然后在此之上去把它的序列進(jìn)行設(shè)計(jì)改造用于人身上，以盡可能減少免疫反應(yīng)，這是“人源化”的由來。

但是隨著用基因圖譜技術(shù)去構(gòu)建蛋白，包括融合蛋白技術(shù)的成熟，實(shí)際上這種基于動(dòng)物來源的改造技術(shù)運(yùn)用的越來越少，后面都改用基因重組的方法去做了。所以2017年之后，那個(gè)命名委員會(huì)就解散了。

委員會(huì)雖然解散了，但是它畢竟開了四次會(huì)，正式刊物上對(duì)會(huì)議也有詳細(xì)的報(bào)道。包括每次命名的邏輯，每次會(huì)議對(duì)命名的微調(diào)原因，比如抗體重鏈輕鏈的分類，可變區(qū)和保守區(qū)怎么去界定，如何用動(dòng)物去通過改造的方法變成適用于人體的這種技術(shù)，雖然已經(jīng)逐漸退出歷史舞臺(tái)，但是這個(gè)命名的邏輯是成立的。

但其實(shí)這個(gè)邏輯在重組膠原蛋白領(lǐng)域，是不能畫等號(hào)的，邏輯上是不匹配的。重組人源化膠原蛋白，跟重組人源化抗體，其實(shí)有歧義。所以后來國內(nèi)要出臺(tái)命名指導(dǎo)原則的時(shí)候，對(duì)于是否保留“重組人源化”這幾個(gè)詞是有爭(zhēng)議的，但是開會(huì)的時(shí)候是少數(shù)服從多數(shù)，最后強(qiáng)行通過了。

通過之后，還是有企業(yè)去網(wǎng)上反饋意見，最后藥監(jiān)局又開了一個(gè)會(huì)，核心就這個(gè)命名算是一個(gè)指導(dǎo)性的文件，是非強(qiáng)制的。但它畢竟有這樣的一個(gè)文件，所以很多對(duì)這個(gè)過程不太了解的，就用重組人源化這個(gè)詞。企業(yè)如果是了解這個(gè)過程，其實(shí)也可以根據(jù)自己的需要，去設(shè)計(jì)一些不同的概念和名稱，這也是允許的。

另有受訪專家跟聚美麗吐槽，說“重組人源化膠原蛋白”這個(gè)叫法就是錯(cuò)的，“人源化”指的是在動(dòng)物細(xì)胞或個(gè)體中表達(dá)或移植的，不是用微生表達(dá)的，兩個(gè)詞本來就不能放在一起。

前文熟悉指導(dǎo)原則制定過程的專家告訴聚美麗，他個(gè)人覺得“類人”這個(gè)詞比較科學(xué)，更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?，可以說自家的產(chǎn)品是“重組人I型膠原蛋白a1鏈，后邊做個(gè)標(biāo)注，標(biāo)的是氨基酸序列從多少到多少，這就非常科學(xué)”。當(dāng)然這樣從傳播的角度來講，你搞得特別科學(xué)的時(shí)候，沒有高度凝練，反而不具備傳播屬性把消費(fèi)者搞懵了，但這又是另一個(gè)話題了。

2、也要認(rèn)識(shí)到指導(dǎo)原則的歷史進(jìn)步意義

某副教授覺得國家的命名指導(dǎo)原則主要重點(diǎn)在于區(qū)分人、類人這種來源性的問題，而不是成品的尺寸、大小或者是基礎(chǔ)功能。

以前大家一說膠原蛋白，大多是動(dòng)物提取的來源，而且也不區(qū)分重組的還是提取的，就很混淆。這個(gè)命名指導(dǎo)原則第一步可以先把這個(gè)來源分清楚，也就有了引領(lǐng)方向的作用。

比如與人體序列一致的，用在人體上免疫源性、適應(yīng)性上相對(duì)來說可能會(huì)更低。先把這個(gè)趨勢(shì)做明白了，以后再進(jìn)一步地區(qū)分膠原蛋白本身這個(gè)載體有什么樣的規(guī)格，有什么樣的尺寸，對(duì)應(yīng)可能有什么樣的用途，一步一步的細(xì)化下來。

從這方面來看，膠原蛋白領(lǐng)域至少從法規(guī)上來看，確實(shí)還是有一段比較長的路要走的，命名規(guī)則是要逐漸去完善的，但我們也需要給監(jiān)管部門的升級(jí)迭代一些時(shí)間。

3、重組取代提取，是重要的方向

用生物合成的方式“重組”，把與人體序列保持一致的“人源化”作為重組膠原蛋白的鼓勵(lì)方向，也把這個(gè)作為膠原蛋白的未來技術(shù)方向。這應(yīng)該能在很大層面達(dá)成共識(shí)。

參與訪談的研究員強(qiáng)調(diào)，從原料制備的角度看，特別是VI型(6型)以后的膠原在組織體內(nèi)是微量存在的，提取的成本就非常高，得率比較低。而且組織提取的膠原蛋白最大的問題是，動(dòng)物來源多少還有一些免疫性反應(yīng)。而重組的膠原，最大的好處是根據(jù)人的序列去作，可以做到免疫性特別低。

陳家悅也認(rèn)同這個(gè)觀點(diǎn)(重組代表未來)，因?yàn)樽钤缛祟惈@取這些蛋白都是通過提取，而各種膠原里面我們唯二有成熟提取方法的就是I型和III型。所以在之前對(duì)膠原蛋白的研究也主要針對(duì)I型和III型，這也導(dǎo)致了一定的思維慣性?，F(xiàn)在來到重組的時(shí)代，多數(shù)人首先想到的還是研究這兩型。

但例如XVII型(17型)這類膠原，根本沒辦法從動(dòng)物當(dāng)中去提取，也正是因?yàn)橹皼]有獲得它的手段，也就沒有針對(duì)它的研究。還有像XIII型(13型)，同樣的原因，研究才剛剛開始，很多功能還都不清楚，潛力極大。

理論上不管有多少種膠原蛋白，我們利用重組的方式都可以做，就都可以深入研究了。

從現(xiàn)實(shí)情況來說，重組技術(shù)已經(jīng)很成熟，有相當(dāng)多的人都已經(jīng)從該技術(shù)受益了。比如胰島素，最早也都是從動(dòng)物中提取，那時(shí)就非常貴，得了糖尿病就跟不治之癥一樣，而現(xiàn)今也是通過微生物合成的方式重組生產(chǎn)，現(xiàn)在胰島素一針就一兩塊錢。還有包括生長激素、狂犬疫苗、HPV疫苗等，全部都是用重組技術(shù)生產(chǎn)的。

4、動(dòng)物提取膠原蛋白的不足

冰寒提到，用動(dòng)物組織中提取膠原蛋白面臨一些問題。首先是獲取單一構(gòu)型的蛋白非常困難，提取出來通常都是混合物，而且提取過程中多會(huì)用到酸解、酶解等處理，這個(gè)過程的結(jié)果并不完全受控，故想要得到結(jié)構(gòu)、成分單一，尺寸大小受控的膠原蛋白，生產(chǎn)上基本上做不到。這對(duì)在生物醫(yī)學(xué)方應(yīng)用與工程化層面是個(gè)障礙。

另一方面，牛膠原蛋白曾經(jīng)用得非常廣泛。后面因?yàn)榀偱２”l(fā)，動(dòng)物來源生物制品的未知風(fēng)險(xiǎn)被揭示出來，國際上對(duì)于牛來源的膠原蛋白的安全性風(fēng)險(xiǎn)開始變得特別警惕。而如果用微生物工廠來制造重組的膠原蛋白的話，既可以獲得目標(biāo)序列、成分、結(jié)構(gòu)單一而穩(wěn)定的產(chǎn)物，又能避免生物安全性的擔(dān)憂。

最后，動(dòng)物來源的膠原蛋白，雖然總體上是很安全的，但是用于非食用途徑，也有(較低的)不良反應(yīng)概率。但是如果利用人自身來源的膠原蛋白編碼基因來表達(dá)重組膠原，這種概率是可以被消除的，安全性就提高了。

5、重在重組，膠原蛋白是很好的開始

事實(shí)上，今天化妝品行業(yè)非常多的原料，都已經(jīng)是用重組技術(shù)生產(chǎn)的。近年來爆發(fā)的生物合成、各菌種發(fā)酵技術(shù)，由此生產(chǎn)的各類多肽勝肽環(huán)肽，以及各種活性物質(zhì)，其實(shí)就是重組的(Recombinant)。

相比簡(jiǎn)單生命活性物、簡(jiǎn)單少數(shù)幾個(gè)氨基酸組成的短肽的合成，要想大規(guī)模制備全長的三螺旋的“重組人膠原蛋白”，技術(shù)門檻非常高。

陳家悅補(bǔ)充說，在學(xué)術(shù)界，對(duì)于重組膠原這個(gè)詞，更看重的是重組而不是膠原?？粗氐氖侵亟M技術(shù)，不僅僅能做膠原，它能做很多東西?，F(xiàn)在連芳香類物質(zhì)，如檀香都可以用重組來做，這個(gè)技術(shù)可想象的空間非常的廣，重組膠原蛋白是一個(gè)很好的開始。

不僅是磚頭水泥：膠原的作用

對(duì)于首篇文章中，有上游專家提出“膠原蛋白只是磚頭水泥混凝土、不值得研究”的質(zhì)疑，接受訪談的專家們幾乎全都給出了否定的答案。

1、只有部分膠原蛋白是“磚頭水泥”

專家認(rèn)為這種表述不嚴(yán)謹(jǐn)，皮膚中的真皮層主要是 I 型和 III 型膠原，骨骼中主要是 I 型膠原，關(guān)節(jié)軟骨中主要是 II 型膠原，在骨頭中，羥基磷灰石晶體(鈣)附著在膠原纖維周圍，膠原與羥基磷灰石的關(guān)系類似“鋼筋混凝土”。

膠原蛋白在人體內(nèi)無處不在，幾乎所有的組織中均含有膠原蛋白；理論上有細(xì)胞的地方就有膠原蛋白，比如角膜、血管壁、肺部、肝臟等部位，其存在型式不盡相同，“鋼筋混凝土”這種比喻就不恰當(dāng)。

不同組織或器官中膠原蛋白的含量各異，皮膚的真皮層中膠原蛋白含量高達(dá)70%，但肝臟中只占 4%。用“鋼筋混凝土”比喻所有的組織是有問題的。

皮膚的表皮真皮鏈接層主要是 IV 型膠原蛋白，其作用也不是“鋼筋混凝土”，更像是一個(gè)膜，如果表皮和真皮這個(gè)過渡層的膜不完整，在面部皮膚，如果 IV型膠原蛋白釋放的膠原蛋白活性片段少，常會(huì)導(dǎo)致導(dǎo)致紅血絲。黃褐斑是色素沉積所致，許多黃褐斑與表皮-真皮的連接層有關(guān)系。

雖然膠原蛋白有至少 28 種不同的類型，但這些不同類型的膠原蛋白在人體內(nèi)分布的部位非常精準(zhǔn)，比如真皮層主要是 I 型和 III 型，在表皮真皮的過渡層幾乎沒有，軟骨主要是 II 型，IV 主要存在于成膜的部位。人體的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的如此之精巧，膠原蛋白的類型分布如此之精密，超乎大家的想象。

2、是沙發(fā)，更是高速公路

夏慶友教授認(rèn)為膠原蛋白更像是鋼筋而不是水泥，因?yàn)槟z原蛋白在細(xì)胞外基質(zhì)這個(gè)網(wǎng)絡(luò)里更像是鋼筋。而正如前面提到的，膠原蛋白還是細(xì)胞的床和沙發(fā)，細(xì)胞想要舒服，就必須有膠原蛋白。

另一個(gè)角度，如果把細(xì)胞比喻成汽車的話，那膠原蛋白就是高速公路。人類細(xì)胞其實(shí)都是在膠原蛋白上“爬”。細(xì)胞外基質(zhì)維護(hù)著這個(gè)細(xì)胞黏附、細(xì)胞增生，維持著細(xì)胞功能。如果沒有膠原蛋白，細(xì)胞就沒有辦法動(dòng)，最后可能細(xì)胞的形態(tài)都變了。保持這個(gè)形態(tài)很關(guān)鍵，它是維持細(xì)胞的正常功能的基礎(chǔ)。

這樣看，體內(nèi)更像是個(gè)高速公路網(wǎng)，這個(gè)比喻比大廈更切合。

3、膠原蛋白也可以是交響樂的指揮官

陳家悅的主要研究對(duì)象就是蛋白，他認(rèn)為簡(jiǎn)單地得出磚頭水泥的結(jié)論，可能是因?yàn)閷?duì)膠原的認(rèn)識(shí)差異所致。如果要類比磚頭的話，正如膠原蛋白研究的經(jīng)典綜述《Collagens at a glance》中提到的，這種像磚頭的膠原(也就是fiber formation結(jié)構(gòu)纖維類膠原)只是28種(目前另一種通行說法是29種)膠原里面的7種，還有很多膠原，它的結(jié)構(gòu)和發(fā)揮的功能要比這些結(jié)構(gòu)膠原復(fù)雜的多。

我們最先研究的膠原蛋白是結(jié)構(gòu)分子，但膠原之間的差別，有的比膠原跟其他蛋白之間的差異還要大。比如XVII型膠原（17型）這種跨膜的蛋白，都不是一個(gè)單純的三螺旋膠原，它跟很多信號(hào)受體長得特別像，本身也是一個(gè)非常重要的信號(hào)分子。所以可以認(rèn)為17型膠原蛋白，就是他們所說的交響樂的指揮官，是一個(gè)非常重要的信號(hào)分子。

在遺傳學(xué)上有一個(gè)說法，要判斷一個(gè)東西重不重要，就去比較有它和沒有它會(huì)怎么樣就行了。如果這個(gè)蛋白缺失了，對(duì)人都沒什么影響，那才是不重要的蛋白。人如果沒有17型膠原蛋白的話，會(huì)得一種叫先天性大皰性表皮松懈癥的遺傳病，而這僅僅是因?yàn)?7型膠原的功能部分缺失，如果17型完全突變，會(huì)導(dǎo)致更可怕的發(fā)育異常。

不管從科學(xué)的角度、遺傳的角度，還是結(jié)構(gòu)多樣性的角度，膠原蛋白都是一個(gè)更復(fù)雜多樣而且更值得研究的東西。相對(duì)于玻尿酸來說，膠原蛋白要復(fù)雜的多，可以發(fā)揮的功能也多得多。所以說它是磚頭，我覺得不是非常的合適。

4、膠原蛋白更像土壤

某副教授認(rèn)為這個(gè)比喻可能和膠原蛋白在細(xì)胞中長期所處的地位有關(guān)系。膠原蛋白本身是處在細(xì)胞的功能端，細(xì)胞有很多的信號(hào)通路，從上游到下游，從細(xì)胞發(fā)出指令到調(diào)控到中間的環(huán)節(jié)，再到執(zhí)行這些功能分子，膠原蛋白始終應(yīng)該是處在細(xì)胞這個(gè)流程的下游的，它是去執(zhí)行功能的。而越靠近通路的下游，在細(xì)胞中所占據(jù)的重要性可能就越少，所以可能很多研究不太愿意往這方面走，這樣的話它可說的東西就少了。

某副教授覺得部分專家把它叫磚頭水泥，只是針對(duì)人體其他組織來說，它比較基礎(chǔ)，比較剛性。但是“比喻永遠(yuǎn)是蹩足的”，因?yàn)闀?huì)遺漏信息，就好像植物細(xì)胞膜外面還有一層細(xì)胞壁，表面上看細(xì)胞壁就是果膠之類的，是一層沒有什么選擇性可言的比較固態(tài)的東西，但對(duì)于植物來說，這是幫它們過濾外界內(nèi)外部交換的大工程，是非常重要的。

如果身體是一座城，膠原蛋白就像基礎(chǔ)的腳下的土壤，不可能說拿任何一塊磚頭換上去都可以，而是要適合這個(gè)城的土質(zhì)，能經(jīng)得過風(fēng)吹雨打，還要懂得如何修復(fù)它，來保持這個(gè)城的完整。

膠原蛋白的重要性肯定不止體現(xiàn)在皮膚上，只要含有成纖維細(xì)胞的地方，肯定有膠原蛋白的存在。膠原蛋白對(duì)于人體來說肯定也不是只做一個(gè)支撐作用，它的過程調(diào)控又太復(fù)雜，不好把所有類型簡(jiǎn)單按一個(gè)整體來去研究，這樣導(dǎo)致很多研究無從下手，或者是覺得研究了也沒有什么普適性。

另外，膠原在很多時(shí)候都不是單獨(dú)出現(xiàn)的，特別在一些疾病中，膠原、酶、蛋白、細(xì)胞骨架等等都是一起出現(xiàn)的，這些東西都一起變化，包括肝病、骨病的研究，對(duì)膠原蛋白都是很重視，是這些疾病的一個(gè)重要指標(biāo)。

大概兩三年前，有一篇重量級(jí)的論文說腫瘤細(xì)胞本來有休眠和不休眠之分，人們肯定希望休眠的癌細(xì)胞就別醒了，這樣就可以抗腫瘤。但是科學(xué)家們?cè)谘芯康臅r(shí)候意外地發(fā)現(xiàn)III型(3型)膠原在里面有很大的作用。不休眠的癌細(xì)胞膠原蛋白量多，排列又整齊，有一定的規(guī)律性，支撐著癌細(xì)胞往外增殖。但是休眠的細(xì)胞，膠原蛋白就少，有的話也是比較雜亂，相互沒有什么接觸的。所以當(dāng)時(shí)膠原蛋白能不能成為抗腫瘤的新發(fā)現(xiàn)，也掀起過一番討論。

但哪怕是關(guān)于它的結(jié)構(gòu)方面，近年來又開始出現(xiàn)一些不同的聲音，以前說到膠原蛋白就只是三螺旋。但現(xiàn)在認(rèn)為膠原蛋白最終也還是要回歸到體內(nèi)、到細(xì)胞內(nèi)去看它究竟怎么發(fā)生作用。比如它在皮膚上起支撐彈性作用的時(shí)候，為了起到支點(diǎn)作用，要有規(guī)律性，就要求它一定要選擇支撐物，一定要受到上游的調(diào)節(jié)，背后也有自己行為上的“意識(shí)”，所以值得研究的地方仍然很多。

細(xì)胞太復(fù)雜了，細(xì)胞上游可以調(diào)控、牽一發(fā)而動(dòng)全身的東西還太多，我們還沒有搞清楚上游，所以更不要提對(duì)于下游的關(guān)注度是不是有那么高，它的功能是不是真的有這么重要了。目前科研界可能偏向于這樣的一種思維，把膠原蛋白作為一個(gè)工具，作為一個(gè)下游的功能端，而不是作為一個(gè)中心的調(diào)控點(diǎn)。但雖然膠原蛋白是一個(gè)功能的執(zhí)行者，在細(xì)胞通路的最外圍，但也絕對(duì)不是不重要。

5、更進(jìn)步更全面地看待膠原蛋白

冰寒也同意，膠原蛋白實(shí)際上也有很重要的“土壤”功能。傳統(tǒng)上認(rèn)為膠原蛋白是結(jié)構(gòu)蛋白，但實(shí)際上它既是重要的結(jié)構(gòu)蛋白，起到支撐、連接、固定、被覆等作用，同時(shí)也參與構(gòu)建各種生化反應(yīng)進(jìn)行的環(huán)境，在細(xì)胞粘附、遷移、生長、傷口愈合等過程中起重要作用。

段志廣認(rèn)為，膠原蛋白不僅僅是早期認(rèn)為所謂的結(jié)構(gòu)蛋白。近二三十年的研究發(fā)現(xiàn)，并不是這樣簡(jiǎn)單，它的很多功能性逐漸的被發(fā)掘出來。比如有些膠原蛋白片段有信號(hào)傳遞的作用，有些膠原蛋白有錨定的作用，相當(dāng)于讓我們的表皮和真皮連接的更加緊密一些，同時(shí)也可以促進(jìn)皮膚內(nèi)細(xì)胞更加健康。

我們固化了比如說 I 型、III 型膠原蛋白在皮膚、骨骼里面就是一個(gè)支撐的作用。但它們同時(shí)發(fā)揮了更為重要的作用，除了信號(hào)傳遞，還有促進(jìn)細(xì)胞黏附、細(xì)胞增殖甚至是細(xì)胞分化的作用，隨著基礎(chǔ)研究的深入，陸續(xù)有一些新的發(fā)現(xiàn)，有些遺憾的是，很多新發(fā)現(xiàn)還沒有被大家所關(guān)注。

近幾十年科學(xué)界越來越多地發(fā)現(xiàn)，膠原蛋白里邊的每一個(gè)片段都有各自的功能，能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞粘附，甚至有些個(gè)別的片段還能促進(jìn)細(xì)胞分化，包括在《Science》2021年的文章，第一次證明了它跟毛囊細(xì)胞的健康、頭發(fā)的生長有關(guān)系，這都引起了全球?qū)W術(shù)界新的興趣和研究熱潮。

哪怕得了遺傳彩票，年輕時(shí)水嫩光滑的肌膚，隨著年齡的增長，它的結(jié)構(gòu)一定會(huì)起變化，而在這個(gè)過程中，膠原蛋白與抗衰老的緊密關(guān)系已是共識(shí)。其中功效護(hù)膚中，特別是抗老功效中的巨大潛力，才剛剛開始。

所以，如何通過涂抹補(bǔ)充或促生膠原蛋白，是化妝品領(lǐng)域研究的關(guān)鍵，這部分我們留待下半部分繼續(xù)探討。

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